Общая характеристика остеопороза
Остеопороз (ОП) - многофакторное полигенное заболевание скелета, представляет собой наиболее распространенную форму метаболических остеопатий. Он характеризуется потерей массы костей, нарушением их микроструктуры (разрушение/утрата трабекул), снижением прочности и сопровождается высоким риском переломов. Именно переломы - последствия/исходы ОП, наиболее тяжелые из которых - переломы шейки бедренной кости и лучевой кости в нижней трети предплечья (переломы Коллеса), - определяют медицинскую и меди­ко-социальную значимость заболевания, в том числе повышение смертности, и связанные с ними значительные экономические потери [1,2,4,6]. Важная особенность ОП состоит в том, что это заболевание поражает преимущественно лиц пожилого и старческого возраста. Заметное повышение заболеваемости ОП, наблюдающееся со второй половины ХХ в., закономерно отражает демографические изменения, происходящие в популяции и определяющиеся постарением населения во всех индустриальных и ряде развивающихся стран мира. Другая, не менее важная особенность ОП - его в значительной мере гендерный (половой) характер: более 80% всех случаев ОП регистрируется у пожилых и старых женщин, что отражает несомненную роль статуса женских половых гормонов в поддержании здоровья скелетной системы.
Следует отметить, что современные представления о заболевании начали складываться в 40-х годах ХХ в., когда американский врач-эндокринолог Ф. Олбрайт [5] описал ОП у женщин в постменопаузе и высказал предположение о том, что его развитие связано с дефицитом эстрогенов. В конце 70 - начале 80-х гг. прошлого века еще один американский эндокринолог - Б. Риггс - на основе данных об изменении минеральной плотности костей у разных полов и в разных возрастных группах предложил выделять два основных типа ОП: постменопаузальный и сенильный [12]. В дальнейшем эта первая классификация была углублена и дополнена.
В клинической практике ОП встречается в виде ряда имеющих достаточно четкие особенности типов и форм (табл. 1 и 2). В зависимости от локализации процесса в структурах кости в морфологическом плане выделяют ОП преимущественно трабекулярный, кортикальный и смешанный. С учетом этиологии и особенностей патогенеза различают первичный и вторичный ОП. Первичный ОП объединяет две наиболее распространенные формы - постменопаузальный ОП (называемый также ОП I типа) и сенильный ОП (II типа), составляющие суммарно до 85% всех случаев заболевания. Кроме того, к группе первичного ОП относят сравнительно редкие случаи идиопатического ОП (в т.ч. ОП у мужчин, ОП недостаточно ясной этиологии у взрослых), а также ювенильный ОП. Этиология первичного ОП, несмотря на несомненную связь с генетическими причинами и рядом факторов риска (питание, стиль жизни и др.), остается до настоящего времени неясной и является предметом интенсивных исследований.
Современные представления 
о патогенезе ОП
Костная ткань, несмотря на кажущуюся стабильность, представляет собой метаболически активную, постоянно обновляющуюся систему. На протяжении жизни индивидуума в ней постоянно происходят циклы ремоделирования, включающие два основных процесса: разрушение «старой» кости, определяемое термином «костная резорбция», сопровождающееся разрушением и удалением как минерального вещества, так и органического матрикса из мест резорбции, и последующий процесс формирования новой кости, состоящий из синтеза нового костного матрикса с его последующей минерализацией.
Костное ремоделирование направлено на: а) со­хранение механической интеграции скелета в условиях меняющихся условий внешней среды и б) высвобождение в процессе резорбции костного матрикса кальция и его поступление в кровь, а также минерализация синтезируемого нового матрикса, связанная с поступлением кальция из крови и образованием минерального компонента - гидроксиапатита, являются составной частью кальциевого гомеостаза. Оба процесса костного ремоделирования сбалансированы, что предполагает полное возмещение резорбированной кости в рамках ее формирования. Ремоделирование осуществляют два типа клеток кости. Процесс резорбции происходит при участии остеокластов (ОК) - подвижных, многоядерных гигантских клеток (диаметр - 20-50 мкм), имеющих гофрированный край (щеточную кайму) и образующих тартрат-резистентную кислую фосфатазу и другие лизосомальные ферменты, разрушающие костный матрикс. В формировании новой кости принимает участие другой тип клеток - остеокласты (ОБ), представляющие собой округлые клетки с базофильной цитоплазмой и располагающимся эксцентрично крупным ядром. Эти клетки имеют развитую эндоплазматическую сеть, а также большое количество свободных рибосом, полисом и митохондрий и хорошо развитый пластинчатый комплекс. Указанные особенности строения вместе с наличием расположенных на плазматической мембране и в ядре рецепторов к ряду стероидных, пептидных и низкомолекулярных биологически активных веществ (половые и кальциемические системные гормоны, цитокины, простагландины и др.) определяют основные функции ОБ. В этих клетках происходит синтез белков матрикса (коллаген I типа и др.), в том числе образующих костные пластинки, белков-регуляторов функций ОК, а также щелочной фосфатазы, костного Гла-протеина, ряда цитокинов - ростовых и колониестимулирующих факторов - и др. На плазматической мембране ОБ локализованы рецепторы к паратиреоидному гормону, женским и мужским половым гормонам. Эстрогены и ГКС ингибируют образование ОБ. Активность зрелых ОБ стимулируется тиреоидными гормонами, гормоном роста, 1,25(ОН)2D3 и ингибируется ГКС.
Согласно современным представлениям, процесс костного ремоделирования осуществляется следующим образом (рис. 1). Активация образования ОК инициируется при взаимодействии гемопоэтических кле­ток-предшественников ОК с клетками линии ОБ, в котором, кроме того, участвуют провоспалительные клетки (в частности Т-лимфоциты). После формирования ОК наступает ограниченная временными рамками фаза резорбции кости, затем процесс ее разрушения завершается, образовавшаяся полость покрывается слоем мононуклеарных клеток (ОБ), и начинается/запускается фаза формирования новой кости (биосинтез матрикса ОБ), которая по времени значительно продолжительнее фазы резорбции. Заполненная новой костью полость резорбции покрывается слоем покоящихся клеток, которые замуровываются в ней и превращаются в малоактивные клетки - остеоциты - либо подвергаются апоптозу. Для регуляции образования ОК и их резорбирующей активности при физиологическом цикле ремоделирования требуется контакт между клетками остеобластической и остеокластической линий. Моноци­тарный-колиниестимулирующий фактор (M-CSF) взаимодействует со своим рецептором на ОК, что вызывает стимуляцию дифференцировки и пролиферации гемопоэтических клеток-предшественников ОК - пре-ОК. Важную роль в реакциях созревания, дифференцировки и пролиферации ОК играют, с одной стороны, женские половые гормоны, эстрогены, а с другой, три члена семейства цитокинов - фактора некроза опухолей и его рецептора: образующийся в ОБ лиганд рецепто­ра-активатора ядерного фактора NF-kB (RANKL); сам рецептор-активатор ядерного фактора NF-kB (RANK), синтезируемый в гемопоэтических клетках, активирующий дифференцировку ОК и поддерживающий их функции. ОБ образуют и третий член этого семейства - остеопротегерин (ОПГ). Взаимодействие между RANKL и RANK, ведущее к активации NK-kB в клетках-предшественниках ОБ, составляет суть процесса активации образования кость-резорбирующих клеток - ОК, их дифференцировки, пролиферации и созревания. Важно отметить, что, как и в случае со многими другими системами организма, в костной системе имеется и естественный регулятор процесса активации образования зрелых ОК и их кость-резорбирующего действия. Этот образующийся в ОБ цитокин-регулятор - ОПГ - представляет собой рецептор-ловушку, блокирующий взаимодействие между RANKL и RANK и образование зрелых ОК, оказывающий за счет этого антирезорбтивный эффект. Упомянутая выше роль эстрогенов в процессах костного ремоделирования состоит во влиянии на образование цитокинов Т-клетками, модуляцию биосинтеза стромальными и остеобластическими клетками RANKL и ОПГ, прямого ингибирующего влияния на дифференцировку ОК и стимулирующего влияния на ОБ, ведущего к увеличению формирование новой кости в ответ на механические нагрузки, воздействующие на скелет [6,14].
Нарушение баланса между процессами костного ремоделирования, превалирование костной резорбции над процессом формирования новой кости является центральным звеном патогенеза ОП. Как полагают, указанный дисбаланс отражает нарушение основных механизмов системной гормональной и местной (цитокиновой) регуляции активности клеток кости у генетически предрасположенных лиц. В условиях прогрессирующего дефицита эстрогенов в пре- и особенно постменопаузальном периодах (женщины), сомато- и андропаузы (женщины и мужчины), нарушения кальциевого обмена в ответ на дефицит витамина D и вторичного гиперпаратироидизма (сенильный ОП, женщины и мужчины), уменьшения продукции ОПГ, процесс костной резорбции активируется, а процесс формирования новой кости существенно снижается и замедляется.
Фармакотерапия ОП
Лечение ОП включает как нефармакологические (физическая активность, сбалансированное питание, профилактика падений и др.), так и фармакологические методы с использованием лекарственных средств (ЛС). Для лечения ОП используется несколько групп ЛС различной направленности и разного механизма действия [3,4]. В соответствии с основной направленностью действия среди них выделяют: антирезорбтивные средства, преимущественно подавляющие процесс костной резорбции, ЛС, стимулирующие процесс формирования новой кости. Имеется, кроме того, группа ЛС, оказывающих нормализующее влияние на нарушенный при ОП баланс костного ремоделирования и обладающих как антирезорбтивными, так и кость-формирующими свойствами.
Антирезорбтивные средства представлены бисфосфанатами (БФ), средствами заместительной гормонотерапии климактерических расстройств (эстрогенные и эстроген-гестагенные препараты, тиболон, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов), кальцитонины, блокатор RANKL - денозумаб, витамин D и его активный метаболит [4]. К кость-формирующим средствам относятся препараты паратиреоидного гормона и его фрагменты (терипаратид и др.), стронция ранелат, анаболические стероиды, препараты витамина D и его активный метаболит.
Бисфосфонаты
Бисфосфонаты (БФ) представляют собой количественно достаточно многочисленную группу (>15) антиостеопоретических средств антирезорбтивного действия, первые препараты которых были внедрены в медицинскую практику более около 20 лет назад.
В настоящее время БФ рассматривают как основную груп­пу антиостеопоретичес­ких ЛС. Открытие БФ и их применение для лечения ОП связано с именем швейцарского патофизиолога и фармаколога Герберта Фляйша (Herbert Fleisch, Бернский Университет, Швей­ца­рия), который вместе с сотрудниками в середине 60-х годов ХХ в. обнаружил в организме вещество неорганической структуры - пирофосфат, активно связывающийся с солями кальция (в частности с минеральным компонентом кости гидроксиапатитом), нарушающий образование их кристаллов и препятствующий растворению.
БФ представляют собой синтетические аналоги пирофосфата, устойчивые в отличие от него к действию гидролитических ферментов в ЖКТ, в структуре которых центральный атом кислорода (-О-) заменен на атом углерода (-С-) (рис. 2). Указанное строение центральной части молекулы БФ предполагает возможность создания разнообразых структур на ее основе за счет присоединения боковых цепей и этерификации кислотных фосфатных группировок. В соответствии со строением боковых цепей классификация БФ разделяет их на две подгруппы: 1) не содержащие аминогруппу вещества (клодронат, тилудронат, этидронат), относящиеся к первому поколению БФ, и 2) имеющие более длинную боковую цепь, включающую амино- или ароматические группировки (алендронат, памидронат, ризедронат, ибандронат, золендронат и др.), препараты которых относят ко 2-му и 3-му поколениям БФ (рис. 2). Эти ЛС, нередко называемые аминобисфосфанатами, существенно превосходят по антирезорбтивной активности препараты, не содержащие аминогруппу.
Механизм действия БФ
Основной фармакологический эффект БФ проявляется в торможении костной резорбции, т.е. одного из процессов костного ремоделирования, осуществляемого кость-резорбирующими клетками - ОК. И ос­новной мишенью действия БФ в организме являются ОК. Особенности химического строения этих препаратов (наличие фосфатных групп и боковых цепей в структуре их молекул) определяют необходимые для этого механизмы. Первый их них заключается в том, что благодаря весьма высокому сродству к минеральному веществу кости - гидроксиапатиту - БФ прочно связываются с ним и создают высокие концентрации, прежде всего, в тех точках скелета, где активно протекают процессы ремоделирования. За счет этого прочного связывания БФ препятствуют разрушению кристаллов гидроксиапатита, придающих прочность кости. Другой аспект действия БФ связан с подавлением активности ОК. Связавшиеся с гидроксиапатитом молекулы БФ располагаются в непосредственной близости к этим клеткам. При этом антирезорбтивное действие реализуется с участием разных механизмов у БФ, содержащих и не содержащих аминогруппы в боковых цепях молекулы. В случае не содержащих аминогруппу препаратов (этиндронат и др.) после захвата ОК происходит их включение в молекулы аденозинтрифосфата (АТФ) за счет реакции, осуществляющейся при участии фермента аминоацил-трансферРНК-синтетазы. Внутриклеточ­ное накопление этих негидролизующихся аналогов АТФ оказывает цитотоксическое действие на ОК, т.к. они ингибируют ряд АТФ-зависимых биохимических реакций в клетке, что ведет к апоптозу ОК.
Амино-БФ (алендронат и др.) также вызывают апоптоз ОК, однако за счет иного механизма: проникая в ОБ, они связываются с ферментом фарнезил-пирофосфатсинтетазой и подавляют его активность. Данный фермент играет ключевую регулирующую роль в каскаде мевалоновой кислоты, конечным продуктом которого является биосинтез холестерина, а также других стеролов и липидов изопреноидного ряда. Торможение активности фарнезил-пирофосфатсинтетазы под влиянием амино-БФ ведет к нарушению посттрансляционной модификации (изопренилирования) белков, среди которых небольшие связывающие гуанидинтрифосфат белки Rab, Rac и Rhо, играющие центральную роль в основных функциях ОК: образовании волокнистых структур актомиозина, необходимого для движения клеток, гофрированного края ОК, за счет которого клетки прикрепляются к резорбируемой поверхности кости, а также участвующих в других реакциях. Нарушение образования перечисленных белков вызывают апоптоз ОК (рис. 3).
БФ в лечении ОП
БФ применяются для лечения всех типов и форм ОП. Широко их используют при наиболее распространенном типе заболевания - постменопаузальном ОП. Применение этой группы препаратов обусловлено высокой антирезорбтивной активностью, обусловленной подавляющим влиянием на ОК. Клинически терапевтический эффект БФ проявляется снижением частоты переломов, биохимически - снижением в крови и моче маркеров повышенной костной резорбции и морфологически выраженным в различной степени повышением минеральной плотности костей (МПК), сохранением или даже формированием новых трабекул с отложением минеральных депозитов, повышением количества структурных единиц кости, достигших максимальной степени минерализации [14,16].
Среди БФ, назначаемых для приема внутрь, наиболее убедительные данные, касающиеся предупреждения переломов, получены для алендроната и ризедроната, лечение которыми вело к статистически достоверному снижению числа позвоночных переломов [6,7,10] и переломов шейки бедра [11], уменьшению числа деформаций тел позвонков и замедлению снижения роста у женщин с постменопаузальным типом ОП [1,4,11]. Для ибандроната показана способность достоверно снижать частоту переломов позвонков [1,6].
Относительный риск переломов разной локализации при 3-летнем применении современных амино-БФ представлен в таблице 3.
БФ оказывают терапевтический эффект и при других типах и формах ОП, в частности при стероидном или вызванном иммобилизацией ОП, а также при болезни Педжета и др.
Алендронат
Одним из наиболее эффективных, широко и длительно применяющихся для лечения ОП препаратов БФ является алендронат, относящийся к группе амино-БФ. Он был разработан компанией «Мерк, Шарп и Дом» (США) и внедрен в практику в 1993 г. под торговым названием Фосамакс®.
Алендронат является одним из наиболее активных антирезорбтивных ЛС. Механизм его действия, как в случае с другими амино-БФ, заключается в ингибировании фермента фарнезил-пирофосфатсинтетазы, обусловленным этим нарушением пренилирования важных для функционирования ОК белков, что вызывает апоптоз этих клеток и тормозит костную резорбцию.
Алендронат ограниченно всасывается из ЖКТ. Его биодоступность у мужчин (таблетки по 10 мг) при приеме натощак за 2 ч до завтрака составляет 0,59% и близка к биодоступности у женщин (0,78%). При приеме внутрь препарата за 0,5 и 1 ч до завтрака биодоступность снижается примерно на 40% по сравнению с приемом за 2 ч до завтрака. Прием алендроната внутрь во время либо через 2 ч после завтрака также оказывает отрицательное влияние на всасывание препарата. Прием вместе с кофе или апельсиновым соком снижает указанный показатель на 60%. После всасывания наблюдается быстрое (30-60 мин.) распределение алендроната в мягкие ткани с последующим перераспределением в кости либо выведением с мочой. Концентрация препарата в плазме крови после приема внутрь терапевтической дозы весьма мала (примерно 5 нг/мл), его связывание с белками плазмы достигает 78%. Около 40-60% от поступившей в системную циркуляцию дозы концентрируется в скелете в зависимости от скорости протекающих в ней процессов ремоделирования. Неперераспределившаяся часть подвергается экскреции почками. Алендронат не подвергается в организме человека и животных метаболизации и обнаруживается в моче в неизмененном виде. Поступивший в костную ткань препарат прочно связывается с гидроксиапатитом, что определяет его длительное, в течение нескольких лет нахождение в скелете (период полусуществования алендроната, связанного с костью, в организме составляет около 10 лет) [14]. Этому способствует и то, что даже при разрушении костного матрикса в процессе ремоделирования, высвобождающийся БФ повторно связывается с неразрушившимися кристаллами гидроксиапатита.
Основным показанием для назначения алендроната являются лечение постменопаузального, сенильного и стероидного ОП, а также болезни Педжета и гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями. Препарат используют в таблетках в дозах по10 мг/сут. или по 70 мг 1 раз/нед. Доза 10 мг/сут. с одновременным добавлением препаратов кальция вызывает снижение уровня маркеров костной резорбции уже через 3 мес. и повышение уровней маркеров костного формирования к 6-му мес. лечения. Примене­ние препарата вызывает статистически достоверное увеличение МПК в разных отделах скелета [1,3,6,10,11,15,16] и снижает число переломов тел позвонков, переломов шейки бедра и внепозвоночных переломов иной локализации (рис. 4) [1,11].
Установлено, что по терапевтическому эффекту ежедневный его прием в дозе 10 мг соответствует приему в дозе 70 мг 1 раз/нед. [1,13]. Создание лекарственной формы алендроната в виде таблеток по 70 мг и ее подробное изучение было обусловлено необходимостью повышения комплайентности этого вида терапии. В связи с тем, что лечение ОП представляет собой весьма непростой и длительный процесс, как и в случае с другими хроническими заболеваниями, а желание и возможность пациентов следовать в полном объеме назначениям врача (т.е. врачебным рекомендациям), что, собственно и является содержанием термина «комплайентность», далеки от идеала. Значительная часть пациентов (по разным данным, от 25 до 50%) неправильно принимают ЛС, самостоятельно принимают решение прекратить лечение и т.д., что обусловливает снижение/отсутствие терапевтического эффекта, развитие побочных реакций и может способствовать заметному прогрессированию заболевания. Одной из причин низкого комплайенса терапии является неудобный режим дозирования ЛС, например, предполагающий 2-3-кратное введение препаратов в сутки, необходимость четкого соблюдения режима питания и др. Тем более в случае алендроната, который, как и другие препараты из группы БФ в соответствии с требовании инструкции по медицинскому применению принимают натощак, за 30 мин. до завтрака, запивают его 1 стаканом воды, соблюдают вертикальное положение тела (сидя или стоя) в течение не менее 30 мин. Таблетки алендроната по 70 мг с приемом 1 раз/нед. значительно повысили приверженность пациентов (комплайентность) терапии ОП прежде всего за счет удобства применения препарата.
В целом алендронат обладает хорошей переносимостью. Тем не менее при его применении в отдельных случаях наблюдается раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, изъязвление слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, боль в животе, диспептические расстройства: запор, понос, метеоризм, тошнота, рвота, дисфагия, дистония желудка, мелена, заброс желудочного содержимого в пищевод, а также костные, мышечные, суставные и головная боли. К числу весьма редких, единичных осложнений терапии алендронатом относятся изъязвления слизистой оболочки пищевода, рта и зева, эзофагит, кожная эритема, остеонекроз нижней челюсти, гриппоподобный синдром, синдром фибрилляции предсердий, почечная токсичность, увеиты. Следует отметить, что режим приема 1 раз/нед. повысил приверженность пациентов лечению и улучшил переносимость препарата.
Высокая клиническая эффективность и в целом хорошая переносимость алендроната при лечении ОП послужили основанием для включения препарата в перечень ЛС, входящих в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств Минздрав­соц­развития в 2005-2009 гг., в Перечень жизненно необ­ходимых и важнейших лекарственных средств Мин­здрав­соцразвития на 2010 г., а также в Клини­чес­кие рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу «Остео­пороз. Диагностика, профилактика и лечение» (2009).
Теванат
В 2008 г. истек срок действия патента на алендронат у компании-оригинатора и в США, а затем в других странах был зарегистрирован и разрешен для медицинского применения первый дженерический препарат алендроната, разработанный фармацевтической компанией Тева, получивший название Теванат. Кроме США и России Теванат разрешен для медицинского применения в 21 стране Европейского союза. Лекарст­венная форма - таблетки Теваната содержат 70 мг алендроната (в виде моногидрата натриевой соли алендроновой кислоты). Состав таблеток и их масса отличаются от соответствующих показателей для Фосамакса®. При создании этой лекарственной формы стояла задача улучшить переносимость препарата и снизить риск развития достаточно характерного для БФ вообще и для алендроната в частности побочного эффекта - повреждающего действия на слизистую оболочку пищевода и желудка (наблюдается примерно у 1,5% пациентов). Согласно существующим экспериментальным и клиническим данным, повреждение слизистой оболочки пищевода и антрального отдела желудка при пероральном применении БФ может быть связано с прилипанием таблетки, ее растворением с образованием геля из входящих в состав лекарственной формы вспомогательных ве­ществ, в еще большей степени фиксирующего алендронат на слизистой оболочке с закономерным повышением концентрации препарата на небольшом участке (особенно при условии заброса в пищевод кислого содержимого желудка), за счет чего и формируется местное раздражение/воспаление, проявляющееся симптомами эзофагита. Причины данного явления во многом связаны с лекарственной формой: ее размерами, формой и составом вспомогательных веществ. Теванат представляет собой оригинальную таблетированную лекарственную форму алендроната, которая отличается от Фосамакса®: а) меньшими размерами и массой (200 мг и 350 мг, соответственно); б) иным составом вспомогательных веществ, которые хорошо растворяются без предварительного набухания с формированием липкого геля. Указанные свойства определяют свободное прохождение таблетки через пищевод, чему способствует ее запивание 1 стаканом воды, незначительный риск прилипания к слизистой оболочке в ЖКТ и развития явлений эзофагита.
Основные показания для назначения Теваната - лечение ОП у женщин в постменопаузе с целью предупреждения переломов, в том числе переломов бедра и компрессионных переломов позвонков; лечение се­ниль­ного ОП у мужчин и женщин, а также стероидного ОП и болезни Педжета.
Применение препарата противопоказано при гипокальциемии, состояниях, затрудняющих прохождение по пищеводу (в т.ч. стриктуры или ахалазия пищевода), неспособности пациента стоять или сидеть прямо в течение не менее 30 мин., почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина менее 35 мл/мин.), тяжелых нарушениях минерального обмена, повышенной чувствительности к компонентам препарата. Теванат, кроме того, не применяют у детей, при беременности и в период лактации.
При проведении течения Теванатом необходимо тщательно контролировать правильность приема таблеток пациентом, возможность появления любых признаков возниконовения побочных реакций со стороны пищевода, с осторожностью его применять у пациентов с сопутствующей патологией органов ЖКТ в фазе обострения, при гиповитаминозе D. В период лечения необходимо обеспечить адекватное поступление витамина D и кальция (не менее 1-1,2 г/сут.).
Не допускается одновременный по времени прием Теваната с препаратами кальция, антацидами или иными ЛС для перорального применения из-за возможного снижения абсорбции алендроната. В этой связи необходимо соблюдать временной интервал по крайней мере в 30 мин. после приема Теваната и приема внутрь других ЛС.
Необходимо отметить и то, что применение ален­дроната хорошо сочетается с другими ЛС, используемыми при лечении сопутствующей патологии, в частности его назначение по 70 мг один раз в неделю у пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные средства, не приводит у повышению частоты нежелательных явлений со стороны ЖКТ [9]. В то же время и комплексное лечение в ряде случаев имеет несомненные преимущества перед монотерапией ОП. Так, получены данные, свидетельствующие о целесообразности сочетанного применения алендроната и препаратов витамина D (кальцитриол, альфакальцидол и др.) у пациентов с высоким риском падений и связанных с этим переломов [15].

Литература
1. Остеопороз /под ред. О.М.Лесняк, Л.И.Беневоленской. - 2-е изд., перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 272с. - (серия «Клинические рекомендации»).
2. Рожинская Л.Я.Системный остеопороз. Изд.2-е перераб., доп., М.:Изд-во Мокеев, 2000.- 195с.
3. Рожинская Л.Я., Родионова С.С. Роль активных метаболитов витамина Д в патогенезе и лечении метаболических остеопатий. М.: 1997, 38с
4. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. - М.: Медицинское информационное агенство, 2002.-368с.
5. Albright F., Bloomberg F., Smith P.H. Postmenopausal osteoporosis. // Trans. Assoc. Am. Physician. - 1940. - 55. - 298-305.
6. Bock O., Felsenberg D. Bisphosphonates in the management of postmenopausal osteoporosis - optimizing efficacy in clinical practice. //Clin/Interv.Aging, - 2008.-3(2).- 279-297.
7. Boivin G.Y., Chavassieux P.M., Santora A.C. et al. Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women.//Bone.-2000. - 27(5).- 687-694.
8. Carr A.J., Thompson P.W., Cooper C. Factors associated and persistence to bisphosphonate therapy in osteoporosis: a cross-sectional survey.//Osteoporosis Int.-2006.-17(6). -1638-1644.
9. Cryer B., Miller P., Petruschke R. et al.Upper gastrointestinal tolerability of onece weekly alendronate 70 mg with concomitant non-steroidal anti-inflammatory drug use. //Aliment.Pharmacol.Ther. - 2005.-21(5).-599-607.
10. Drake M., Clarke B.L., Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. //Mayo Clin.Proc., 2008. - 83(9).-1032-1045.
11. Papapoulos S.E., Quandt S.A., Liberman U.A. et al. Meta-analysis of efficacy of alendronate for the prevention of hip fractures in postmenopausal women. //Osteoporosis Int.-2005.-16(5): 468-474.
12. Riggs B.L., Wahner H.W., Seeman E. et al. Changes in bone mineral density of the proximal femur and spine with aging. Differences between the postmenopausal and senile osteoporosis syndromes.//J/Clin/Invest.-1982.-70.-716-723.
13. Rizoli R., Greenspan S.L., Bone G. et al. Alendronate Once-Weekly Study Group/ Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis/ // J.Bone Miner.Res.-2002.-17(11).-1988-1996.
14. Russell R.G.G. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. //Pediatrics.-2007.-119.-S150-S162.
15. Schacht E., Dukas L., Richy F. Combined therapies in osteoporosis: bisphosphonates and vitamin D-hormone analogs.//J.Musculoskelet.Neuronal.Interact.-2007.-7(2).-174-184.
16. Shoback D. Update in osteoporosis and metabolic bone disorders. //J Clin Endocrin Metab., 2007.-92, 747-753.

Ключевые слова статьи: Алендронат, лечения, Теванат, препарат, остеопороза