Клуб выпускников МГУ: Вспомнить все

Врачи поставили Денни Крэйну, престарелому основателю юридической фирмы из Бостона, тяжелый диагноз: его мозг постепенно разрушает болезнь Альцгеймера. Самый способный юрист той же фирмы Алан Шор попытался через суд добиться, чтобы боссу разрешили лечиться экспериментальным русским препаратом димебон, не прошедшим всех клинических испытаний. Но Верховный суд в иске отказал. Эта грустная история лишь сюжет одной из серий идущего в США сериала Boston Legal (в декабре прошлого года ее посмотрели более 9 млн зрителей). Но русский препарат - не выдумка сценаристов.

На многочисленных интернет-форумах, посвященных болезни Альцгеймера, тысячи людей обсуждают, как принять участие в клинических испытаниях, чтобы иметь возможность получить вожделенное лекарство. А американская компания Pfizer, один из крупнейших в мире производителей лекарств, минувшей осенью заплатила аванс $225 млн за право продавать димебон по всему миру, пообещав выплатить еще как минимум $500 млн после фактического начала продаж.

Вряд ли талантливый советский химик Алексей Кост в 1969 году подозревал, какая удивительная судьба ожидает синтезированную в его лаборатории на химфаке МГУ молекулу, позднее названную димебоном. Коста всегда интересовало взаимодействие химических веществ и живых организмов: он работал над выведением штаммов бактерий, способных очищать промышленные стоки, создал репеллент кюзол, которым спасались от комаров на стройках в Сибири, а его лекарства ветразин и зилаин использовались в акушерстве. Вот и у нового вещества при исследовании обнаружились противоаллергические свойства.

Клинические испытания препарата на основе открытой Костом молекулы из-за неповоротливости Минздрава затянулись на 14 лет. В 1983 году димебон наконец внедрили в производство - его выпуском занялось новокузнецкое объединение «Органика» Минмедпрома СССР (Кемеровская область). За последующие 14 лет советские врачи выписали аллергикам более 10 млн курсов димебона. Тем временем в стране случилась перестройка, СССР распался, и российские границы открылись для западных фармкомпаний. Те тратили миллионы долларов на продвижение своих препаратов, в том числе антиаллергических. «Кларитин» бельгийской компании Schering-Plough и «Супрастин» венгерской Egis быстро вытеснили димебон с рынка - последние партии этого препарата объединение «Органика», ставшее акционерным обществом, произвело в 1997 году.

На этом история димебона могла бы закончиться, если бы чуть раньше на него не обратили внимание в академическом Институте физиологически активных веществ (ИФАВ РАН) из подмосковного наукограда Черноголовка. ИФАВ создали в 1978 году для оборонных разработок - институт, например, изучал механизмы воздействия токсинов на нервную систему человека. Но в начале 1990-х вместо синтеза новых ядов ИФАВ на полученный международный грант занялся поиском веществ, которые, наоборот, защищали бы нервную систему. Протестировав тысячи химических соединений, ученые остановились на группе так называемых гамма-карболинов. Проверяя, какие из них уже используются в медицинской практике, наткнулись на димебон (он тоже относится к гамма-карболинам). «Мы выбрали димебон за высокую активность, плюс к тому он был уже одобрен Минздравом, что позволяло сократить клинические испытания», - поясняет генеральный директор ИФАВ Сергей Бачурин. Да и стоил тогда димебон дешево: на упаковке значилась советская еще цена 62 копейки.

Эффективность димебона проверили вначале in vitro (в пробирке), потом in vivo (на крысах). Опыт проводится так: крысу изо дня в день выпускают в маленький бассейн, где под водой спрятана платформа. Поначалу животное плавает хаотично, пока случайно не наткнется на невидимый островок, на который можно выбраться, чтобы не утонуть. Видеосъемка позволяет фиксировать все передвижения подопытных и нарисовать их маршруты - «треки». После двух недель «обучения» крыса запоминает, где подставка, и плывет сразу к ней. Затем животному вводят нейротоксин, нарушающий память, - теперь крыса не в состоянии запомнить, куда нужно плыть. Но после лечения димебоном способность к обучению восстанавливается.

Бачурин пошел на хитрость, чтобы не тратиться на клинические испытания нового эффекта димебона на людях. Он договорился с московской психиатрической больницей им. П. Б. Ганнушкина - врачи давали димебон пациентам, страдающим одновременно и от аллергии, и от болезни Альцгеймера (таких набралось 14 человек). Официально их лечили от аллергии, отслеживая при этом, как улучшается память. Результаты оказались обнадеживающими, и десять участвовавших в исследовании ученых во главе с Сергеем Бачуриным немедленно оформили на себя патент на новый способ лечить болезнь Альцгеймера. Но для финансирования официальных клинических испытаний и получения международных патентов нужен был инвестор, причем, как понимал Бачурин, иностранный. На его поиски у него с коллегами было мало времени: по международному законодательству, если заявка не подана в течение 30 месяцев после первичной регистрации патента в России, препарат может производить кто угодно.

Человеком, согласившимся вложить деньги в препарат без всяких гарантий успеха, стал Сергей Саблин, бывший аспирант Бачурина, который в начале 1990-х уехал в США работать в Калифорнийском университете (Сан-Франциско). У него была собственная венчурная компания Selena Pharmaceuticals, и в 1999 году Саблин приобрел у российских ученых права на патент, пообещав роялти с будущих продаж. Для оплаты регистрации американского патента Саблину пришлось заложить свой дом и даже занять денег у знакомых по секции карате. На клинические испытания средств уже не хватило, и Саблин в свою очередь принялся искать партнеров. «Если у тебя нет имени и успешных проектов за плечами, серьезных инвестиций тебе никто не даст, - сетует Саблин. - Да и к российским лекарствам в США сильное недоверие». Многие потенциальные инвесторы, услышав, что речь идет о российском препарате, тут же отказывались.

Только спустя пять лет на одном медицинском конгрессе он познакомился с Дэвидом Хангом и Патриком Машадо, опытными венчурными инвесторами: основанная ими фирма ProDuct Health потратила $22 млн на разработку нового способа ранней диагностики рака груди, а продали ее уже за $167 млн. Ханг и Машадо заинтересовались проектом и, не испугавшись суровой российской зимы, в конце 2003 года приехали в Черноголовку. «Доктор Ханг был весьма впечатлен результатами, которые предоставили ему российские ученые, а также потенциалом димебона», - вспоминает представитель компании Medivation, созданной Хангом и Машадо специально для разработки лекарств на основе димебона. Условия, на которых Selena передала ей свои патенты, не разглашаются, но, по данным Forbes, в качестве оплаты Саблин получил пакет акций Medivation.

В конце 2005 года Medivation разместила на бирже 5,6 млн акций по $2 за штуку и на эти деньги начала официальные клинические испытания димебона как лекарства от болезни Альцгеймера. Исследование проводилось на 180 пациентах в 11 российских клиниках. «Когда вскрывали конверты с результатами клинических испытаний, у Ханга и Машадо было предынфарктное состояние, - вспоминает Бачурин. - Еще бы, они вложили в проект около $20 млн и в случае неудачи были бы разорены». Однако результаты оказались сенсационными: димебон не просто тормозил развитие болезни Альцгеймера, но и обращал ее вспять, способствуя восстановлению разрушенных связей в мозге. Стоимость акций Medivation взлетела сначала до $12 за штуку, а к июню 2007 года, когда завершился годичный цикл клинических испытаний, - до $20. Сейчас Medivation приступила к третьей фазе клинических испытаний, и в случае успешного завершения препарат можно будет продавать на крупнейшем рынке - в США. Капитализация Medivation достигла $655 млн, стоимость акций - $21,8.

Наконец, в сентябре прошлого года фармацевтический гигант Pfizer заключил с Medivation соглашение о совместном развитии и продвижении димебона на мировом рынке. Pfizer заплатила Medivation $225 млн и обязалась выплатить в два раза больше после начала продаж, не считая бонусов. «Учитывая то, что более 18 млн человек во всем мире страдает от изнурительной и пока неизлечимой болезни Альцгеймера, мы выбрали борьбу с этим заболеванием в качестве приоритетного направления работы, - говорит Мартин Маккей, президент отделения по научным разработкам и исследованиям компании Pfizer. - Мы постараемся снабдить пациентов димебоном как можно скорее».

В последнем можно не сомневаться - чем скорее препарат поступит в продажу, тем скорее он начнет приносить прибыль. Минувший год выдался для Pfizer не слишком удачным: прекратились сроки действия лицензий на несколько популярных препаратов, таких как Zyrtec и Camptosar, выручка компании упала на $100 млн, до $48,3 млрд. А димебон может стать новым хитом. Рынок лекарств от болезни Альцгеймера только в США, где одобрены к применению всего четыре препарата, оценивается в $8 млрд. Кроме того, Pfizer, Medivation и ИФАВ обнаружили, что димебон помогает от еще одного разрушающего мозг заболевания - хореи Гентингтона. Это заболевание встречается в 1000 раз реже, чем болезнь Альцгеймера, но лекарств от него пока нет совсем.

Успех димебона не остался незамеченным и в России. «У нас весь рынок заполонен импортными препаратами. Иностранцы нам говорят: вы, дескать, сами ничего придумать не можете, поэтому покупайте наше. Димебон доказывает обратное», - говорит Дмитрий Морозов, владелец фармкомпании «Биокад», которая также занимается разработкой оригинальных препаратов, в том числе на основе советских еще материалов. Интерес к новому лекарству от болезни Альцгеймера в США настолько велик, что американцы не ленятся звонить в Новокузнецк, на завод «Органика», чтобы узнать, нельзя ли там приобрести димебон частным образом. Начальник отдела маркетинга «Органики» Екатерина Загородняя говорит, что завод планирует возобновить прерванное более 10 лет назад производство димебона. Первая партия уже проходит сертификацию. «Мы будем производить его как хороший отечественный противоаллергический препарат, - объясняет Загородняя. - Ну а использовать его, конечно, каждый может как сочтет нужным». Medivation придраться не к чему.

А вот Бачурин с коллегами от открытия новых свойств димебона пока получают лишь косвенную выгоду. «Очень сильно повысился авторитет нашего института, расширились возможности получения новых контрактов и грантов. Только за минувший год институт получил около $1 млн», - перечисляет Бачурин. Он рассчитывает, что коллектив авторов, которому по договору с Medivation положены «десятые доли процента» от продаж, внакладе не останется. Если, конечно, все пойдет благополучно и препарат будет продаваться так, как прежние хиты Pfizer.

Димебон: «новое - хорошо забытое старое»

Димебон обладает свойствами, позволяющими защитить клетки нервной системы. В настоящее время известно, что Димебон помимо Н1-блокирующего механизма обладает частичным антисеротониновым действием, в то же время не до конца ясен механизм его действия в качестве нейропротектора. Ученые выдвигают две гипотезы возможного механизма Димебона: согласно одной гипотезе, Димебон реализует эффект путем блокирования образования пор в митохондриях, которые, по-видимому, играют роль в процессах гибели нервных клеток при нейродегенеративных заболеваниях и естественном старении, вторая гипотеза предполагает, что механизм действия препарата аналогичен принципу, по которому действуют некоторые известные к настоящему времени препараты для лечения болезни Альцгеймера. (4).
В экспериментах на лабораторных животных препарат показал положительное влияние на память. Данные одного из таких исследований опубликовано в журнале «Экспериментальная и клиническая фармакология». В. В. Григорьев, Т. Л. Гарибова и соавторы изучали влияние Димебона при хроническом применении на поведение и память мышей линии SAMP 10. У мышей этой линии было генетически детерминировано ускорение старения таким образом, что в 16-месячном возрасте в сравнении с 3-месячными животными той же породы отмечались характерные для старых животных дефицит поведения и памяти, снижение ориентировочно-исследовательского поведения, повышенный уровень тревожности. Препарат Димебон применялся у 16-месячных мышей SAMP 10 в течение 5 месяцев в дозе 1,5 мг/кг, выяснилось, что он эффективно повышает показатели памяти и улучшает поведение этих мышей. Мыши, получавшие Димебон демонстрировали оптимизацию ориентировочно-исследовательского поведения в "открытом поле", снижение уровня тревожности на модели приподнятого крестообразного лабиринта, улучшение воспроизведения условного рефлекса пассивного избегания.(1).
Клинические испытания препарата Димебон проводились в России под наблюдением международной комиссии и Департамента здравоохранения США. Результаты этого исследования представили в журнале The Lancet ученые Медицинского колледжа Бэйлора (Хьюстон). Доктор, профессор неврологии, руководитель проекта по исследованию Димебона при болезни Альцгеймера Rachelle Doody заявила, что результаты влияния препаратаДимебон при болезни Альцгеймера, полученные на российских пациентах являются воодушевляющими, так как Димебон стал первым препаратом, который показал дальнейшее улучшение у пациентов в течение 12 месяцев. Авторы исследования утверждают, что другие утвержденные лекарства для болезни Альцгеймера не имеют этого эффекта: имеющиеся препараты для терапии болезни Альцгеймера улучшают когнитивные и функциональные способности и поведение по сравнению с начальным уровнем, однако такие улучшения часто являются статистически малодостоверными и могут со временем исчезать. (3).
По дизайну данное клиническое испытание является рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием по изучению влияния Димебона на когнитивную и повседневную деятельность, поведение и общие функции пациентов с мало и умеренно выраженной болезнью Альцгеймера. (2). Исследование проводилось в 11 центрах России, в него были включены 183 пациента с мягкой или умеренной формой болезни Альцгеймера(MMSE баллы - 10-24), которые были поделены на две группы, основная группа получала препарат Димебон перорально по схеме 20 милиграммов три раза в день (60 мг/день, n=89), контрольная группа получала плацебо (n=94), длительность терапии составила 26 недель, причем в соответствии с дизайном исследования, ни пациенты, ни врачи, назначающие препарат на протяжении всего исследования не знали получает ли конкретный больной Димебон или плацебо. В данной работе оценивалась безопасность, переносимость и эффективность Димебона при лечении пациентов с мало и умеренно выраженной болезнью Альцгеймера. Другие средства, обладающие нейропротекторными свойствами, пациентам также не назначались. На момент включения в исследование и по истечении 26 недель всем пациентам, принимавшим участие в данном испытании проводились тесты по оценке когнитивных способностей и способностей к выполнению обычных повседневных действий по шкале, применяемой для оценки тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-COG). 155 (85%) пациентов участвовали в исследовании вплоть до его завершения, 78 (88%) в группе димебона и 77 (82%) в группе плацебо. Лечение Димебоном отразилось в существенном улучшении когнитивных функций (баллы по ADAS-cog) по сравнению с плацебо (ITT-LOCF) к 26 неделе лечения: средняя разница димебон-плацебо - 4.0 , [95% ДИ -5 .73 до -2 . 28], с достоверностью p<0.0001 (то есть пациенты, получившие курс Демибона набрали на 4 балла меньше по шкале тяжести болезни Альцгеймера, чем пациенты, принимающие плацебо). Также отмечалось улучшение когнитивных функций и повседневных навыков по сравнению с базовыми в основной группе: средняя разница между баллами после лечения Димебоном и базовым уровнем составила −1,9 [−2,92 до −0,85]; p=0.0005. Демебон продемонстрировал хорошую переносимость: такие побочные явления как сухость во рту, подавленное настроение или депрессия были наиболее общими неблагоприятными событиями, связанными с приемом Димебона, в то же время доля пациентов с побочными эффектами в контрольной группе не имела достоверных отличий с пациентами основной группы. (2).
В интервью Science Daily (3), профессор неврологии Rachelle Doody, сказала, что ученые видели в клиническом исследовании, что люди получившие препарат Димебон достигли еще больших успехов с течением времени, в то время как те, пациенты, которые получили плацебо, продолжали утяжеляться. В течение года пациенты отлеживались по пяти параметрам. В этом же интервью Rachelle Doody также заявила: «Обычно на этом этапе развития препарата, мы рады видеть улучшение в одном из итоговых показателей, а мы увидели улучшение во всех пяти». В отношении безопасностиДимебона также наблюдалась хорошая переносимость препарата, по словам профессора, некоторые участники жаловались иногда сухость во рту, но никто был исключен из исследования из-за побочных эффектов. Rachelle Doody   надеется повторить эти результаты в ходе дальнейших исследований Димебона. В заключении Rachelle Doody сказала: "Я считаю, что это лекарство окажется полезным при болезни Альцгеймера, независимо от стадии болезни".
По материалам:
1.    В. В. Григорьев, Т. Л. Гарибова, Т. А. Воронина и др. Влияние димебона при хроническом применении на поведение и память мышей SAMP 10 / // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Том 72,N 1 . - С. 52-56. - ISSN 0869-2092.
2.    Prof Rachelle S Doody , Prof Svetlana I Gavrilova, Prof Mary Sano, Prof Ronald G Thomas et al. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. The Lancet, Volume 372, Issue 9634, Pages 207 - 215, 19 July 2008
3.    Alzheimer's Drug Reverses Cognitive Decline Over 12 Month Period In Early Human Testing. Science News. ScienceDaily (July 18, 2008).http://www.sciencedaily.com
4.    Болезни Альцгеймера придётся отступить: лекарство нашел... компьютер! Научный электронный журнал «Живые системы». http://biorf.ru
5.    Российский антиаллергический препарат помогает при болезни Альцгеймера http://medportal.ru 18/07/2008